国内战事的糟糕程度，尤胜于辽西战场。
首先是张献忠再反谷城，并与罗汝才在房县汇合，后有打败左良玉大军，歼灭左部万余人。
左部大败的消息传到京城之后，崇祯皇帝大怒，下令将熊文灿和河南总兵张任学革职，又严令各敌总督和驯服合理围剿。
张献忠的反叛说明熊文灿主持的抚局彻底破产，作为他的举荐人，杨嗣昌自然要负主要责任，自然要上疏请罪，并请辞去内阁阁员一职。
好在崇祯皇帝对杨嗣昌非常信任，就将他的请辞折子给退了回去，让他依旧回内阁佐理。不过，湖广局势已经到了一发不可收拾的地步，实在需要一名大员主持剿局。于是，圣旨下来了，命杨嗣昌以礼部兼兵部上述、东阁大学士的身份出任总督，赐尚方宝剑，各省兵马都会其截止。
如今的朝廷已经没有几个知兵的大员，杨嗣昌算是其中的佼佼者，对于他，崇祯皇帝还是包有极大期望的。
杨嗣昌到襄阳主持剿局之后，张献忠知道他的厉害，心头犯怵，加上又顶不住朝廷大军的公式，便率部西进，进入川、陕交界的山区。
杨嗣昌不愧为明末明朝方面少有的军事家，在他的主持下，左良玉部终于在陕西官兵的配合下，在四川太平，也就是现代的万源县玛瑙山截住了张献忠主力。
一场大战，张献忠大败，损失三千五百多精锐士卒，就连军事潘独鳌也被生擒活捉。
当时的张献忠号称十万，可农民军都是流寇，没有固定的根据地，没次流动作战都是拖家带口。几万人马中，扣除老弱妇孺和辅兵，其实没多少人马。所以，这三千五百多精锐的损失，对他来说几乎是伤筋动骨。
在接下来一断时间里，张献忠除了逃跑还是逃跑，残部进入川陕交界处的山区，要彻底剿灭他，也就是时间和耐心的问题了，从某种意义上也算是彻底失败。
不得不说，杨嗣昌确实能打，配得上战略家的称号。
可惜杨嗣昌这人大概是在朝堂里呆的时间实在太久，没有多少基层工作经验。加上性格上又独断专行惯了，缺乏妥协的艺术和圆滑的处世手段，或者说心胸不够开阔。
连战连捷，屡立大功之后，左良玉骄傲起来，渐渐不把杨嗣昌放在眼里，让杨阁老非常不满意。
其实，明朝带兵的大将都有些骄横，必要的时候安抚一下就是了。打个比方，如果这次带兵的统帅换成天启年间的孙承宗，对于左良玉的骄傲，也就一笑了之，只要你能打胜仗就可以了。至于你是否尊重上司，倒不要紧。同国内战局比起来，私人恩怨又算得了什么。
不过，杨嗣昌是什么人，他可是连卢象升都敢朝死里整的人，还怕你一个小小的左良玉。于是，他就将手头的资源朝陕西总兵贺人龙那边倾斜，开始扶植起这个听话的大将军。
不过，这自然引起了左的消极怠工，进而影响到追剿张献忠的战事。毕竟，左部的力量比贺人龙有大得多。最后，杨嗣昌没办法，又放弃了贺人龙，转而支持左良玉，这又引起了贺的不满。两位大将和杨嗣昌渐渐失和，都不愿意再替杨嗣昌卖命。
张献忠利用这次机会，躲过追捕，带兵进入四川。
四川多年没遇到过战乱，四川兵根本就没任何战斗力，农民军一入川，就壮大起来，巴州、广元、棉竹、剑阁等要地逐次陷落。
等到杨嗣昌移师重庆，成都以北的什邡、广汉、金堂、简阳、资阳也落入敌手。这一片乃是成都平原的核心区域，乃是农业主产区，地方富庶，人丁繁茂。得到极大补充之后的张献忠一飞冲天了。
十一月，张献忠又拿下泸州、隆昌。后来有拿下巴中，或许了战略的主动权，开始主动向杨嗣昌发动进攻。并于崇祯十四年正月十三日，在开县大破猛如虎部。朝廷军大败，如此，张献忠由四川东出湖广之路已然打通。
随着朝廷各路大军被他调动，如今正分散在陕西到重庆的各个地区，湖北空虚，张献忠决定长途奔袭襄阳。二月初四，张献忠派二十骑冒充官兵潜入城中。夜半，二十人四下放火，乘乱袭击官兵，城内一片混乱。天明，张献忠率主力赶到城下，不费吹灰之力拿下这作湖北军事重镇，湖广局势顿时逆转。
城破之后，张献忠运气实在太好，竟然逮住了襄王朱栩铭、贵阳王朱常法、襄阳府推官邝日广、知县李大觉，这些人自然都被他一气儿地杀了个精光。
杨嗣昌在听说张部突然杀到湖广之后，知道大事不好，火速赶赴湖广，可惜还是来迟一步。等到了宜昌，知道襄阳陷落的消息之后，杨嗣昌忧愤交加，几日不食，呕血三升而死。
拿下襄阳之后，张献忠有进攻河南信阳，遇到左良玉。大约是太大意了，竟吃了一场空前败仗，部下被俘被杀者数万，各类骡马丢失了上万匹。
没办法，张献忠只能再次向东，进入河南。
张献忠在这两年多的时间内，队伍开始逐渐膨胀，再加上长期的战斗，以战代练，竟练出一支精锐部队来。而且，最严重的是，湖广和四川经过他这一番祸害，已经彻底糜烂和破败下来。
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